Osteonecrosi da bifosfonati

I bifosfonati sono farmaci inibitori del riassorbimento osseo e vengono per questo comunemente utilizzati nel trattamento dell’osteoporosi, ipercalcemia, Malattia di Paget e neoplasie maligne della prostata e della mammella in grado di produrre metastasi ossee nel 50% dei casi. L’osteoporosi è una malattia reale, determinata da una perdita di densità dell’osso che diventa molto piu’ fragile ai traumi e, in caso di frattura, presenta difficoltà di riparazione. La diagnosi di osteoporosi viene effettuata con la MOC (mineralometria ossea computerizzata). I valori di riferimento utilizzati in alcuni paesi occidentali per definire la durezza dell’osso sono quelli di un giovane maschio adulto in piena attività e non quelli comparati per età. Alcuni paesi quali Svezia e Turchia hanno cambiato i valori limite per l’osteoporosi perché quelli dello standard USA sono troppo restrittivi, tanto da classificare come malate molte donne sane. Secondo l’ International Osteoporosis Foundation “200 milioni di donne nel mondo soffrono di osteoporosi”. Tali dati fanno riferimento ad una interpretazione della MOC che tende a definire come osteoporotici tutti gli individui con uno scheletro meno tonico di quello di un giovane maschio adulto perfettamente sano. In Italia lo Studio ESOPO (prima indagine epidemiologica italiana) effettuato in connessione col Ministero della Salute e svolto principalmente nell’area toscana evidenzia che il 23% delle donne sopra i 40 anni sarebbe affetto da osteoporosi e il 14% degli uomini sopra i 60 anni soffrirebbe di osteoporosi; i casi invece di osteopenia sarebbero doppi in entrambi i gruppi campione succitati. La lettura comune dei valori di MOC porta ad una proiezione dell’osteoporosi come una malattia sociale ben piu’ diffusa di quanto non sia in realta’. Va considerato che un osso vitale rimane flessibile anche se non è duro come a 20 anni ed è la flessibilità che determina la resistenza ad alcuni tipi di sollecitazione. La maggior parte dei farmaci oggi in uso addensa l’osso senza però mantenerlo flessibile. La durezza ossea e l’eccesso di calcio corporeo sono correlati a maggior frequenza di malattie degenerative. Visto la grande diffusione dei casi di osteoporosi, le case farmaceutiche del mondo occidentale hanno rincorso una terapia rapida, efficace e costosa per il paziente,e che determinasse nelle popolazioni una sorta di dipendenza duratura a cotali farmaci: i bifosfonati. Da un punto di vista chimico sono analoghi stabili del pirofosfato costituiti da una struttura in cui si rinviene un legame fosforo-carbonio-fosforo (P-C-P) e si differenziano in base alle catene laterali in aminobifosfonati e bifosfonati non aminici: la diversa struttura chimica ne caratterizza il meccanismo d’azione. I bifosfonati non aminici, come il clodronato, determinano l’inibizione del trasporto energetico (ATP) dal mitocondrio al citoplasma osteoclastico tramite l’AppCCl2p derivante dal metabolismo del farmaco. Tale metabolita inibisce il carrier ADP/ATP traslocasi che si trova sulla membrana mitocondriale. L’azione, non citotossica in quanto reversibile in presenza di ATP, determina l’inibizione delle cellule pre-osteoclastiche, stimola la differenziazione osteoblastica e la mineralizzazione ossea; presenta inoltre attività antinfiammatoria in quanto si ha una riduzione dei mediatori flogogeni rilasciati dai macrofagi nel liquido sinoviale ed una riduzione della distruzione della cartilagine articolare. Gli aminobifosfonati (Alendronato) inibiscono la farnesil-difosfato sintetasi, enzima coinvolto nella sintesi del colesterolo inducendo un meccanismo a cascata: la riduzione della prenilazione delle proteine contenenti GTP blocca la funzione degli osteoclasti inibendo il reclutamento degli stessi, diminuendone l’adesione alla matrice mineralizzata e producendo modificazioni morfologiche a carico degli osteoclasti per attivazione della caspasi pre-apoptotica. Inducono pertanto l’apoptosi e riducono la formazione degli osteoclasti. Gli aminobifosfonati hanno effetti pro-infiammatori in quanto aumentano la secrezione di citochine (IL-TNF) indotta da LPS da parte dei macrofagi (effetto citotossico irreversibile), effetti antitumorali (in vitro) e anti-angiogenetici (in vivo).1,2) Pamidronato e Zoledronato sembrano inibire la neoangiogenesi ed i fattori di crescita endotelialivascolari. La soppressione dell’angiogenesi è collegata direttamente allo sviluppo della BRONJ pertanto il livello di VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) nel sangue può essere considerato come un buon marker predittivo; il limite base del VEGF è risultato essere di 62.5 pg/ml.(3) La somministrazione dei bifosfonati può avvenire per via orale (alendronato, etidronato, risedronato) e e.v. (zoledronato, pamidronato, neridronato) indicata nel trattamento di metastasi ossee; il clodronato è disponibile sia nella formulazione orale che in quella e.v. (fiale per uso i.m. da 100 mg e fiale per infusione e.v. da 300 mg) ed è indicato in pazienti con osteoporosi postmenopausale, in soggetti anziani, in pazienti con osteoporosi secondaria a trattamento corticosteroideo cronico.(4) I bifosfonati, una volta in circolo, vengono rimossi dall’emuntorio renale per un 50% mentre la restante quota si deposita a livello osseo grazie all’elevata affinità di queste molecole per i cristalli di idrossiapatite, dove rimangono fissati parecchi anni presentando emivita estremamente lenta;(5) la loro distribuzione non è però omogenea, in quanto prediligono strutture ossee ad elevato turnover.(6) Dobbiamo considerare però che una terapia continuativa con bifosfonati, in via teorica, potrebbe opporsi allo scopo biologico del rimodellamento osseo, cioè alla riparazione dei microcrack dovuti alle normali attività quotidiane con conseguente aumento della fragilità ossea.(7) Odvina(8) in un articolo del 2004 ha segnalato 9 casi di pazienti con fratture spontanee in sede extravertebrale riconducibili a terapia prolungata con alendronato; in 6 casi è stata osservata una incapacità dell’osso di riparare le lesioni per periodi che variano dai 3 mesi ai 2 anni. Ensrud et al.(9) afferma che dopo trattamento con alendronato per 5 anni i markers del riassorbimento e della formazione ossea rimangono soppressi per almeno 5 anni dopo interruzione della terapia. Effetto diverso sembra avere il clodronato in quanto Mc Closkey e coll.(4) ha dimostrato che dopo trattamento continuativo per 3 anni, la reversibilità dell’effetto, cioè la ripresa del rimodellamento osseo, inizia dopo il primo anno di sospensione.